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Serena erzählt die Geschichte der frisch verheirateten George (Bradley Cooper) und Serena Pemberton (Jennifer Lawrence), die 1929 in den Great Smoky Mountains von North Carolina ein Holzfäller-Imperium aufbauen. Für Serena ist die raue Wildnis neu, doch zeigt sie sich ihrem Ehemann bald ebenbürtig. Sie geht auf Schlangenjagd und rettet sogar einem Mann in der Wildnis das Leben, ungewöhnlich für eine Frau dieser Zeit. George und Serena herrschen wie König und Königin über das Land und beseitigen alles, was sich ihnen bei ihrem Aufstieg in den Weg stellt. Doch als Serena erfährt, dass sie niemals ein Kind zur Welt bringen wird, beginnt die heile Welt zu zerfallen. Sie setzt einen Mörder auf die Mutter von Georges unehelichem Sohn an, deren Dasein sie nicht mehr erträgt. Als Serena George verdächtigt, seine illegitime Familie zu beschützen, zerstört das die leidenschaftliche Ehe der Pembertons und die Geschichte gipfelt in einer schockierenden Abrechnung…